Doenças mieloproliferativas crônicas: diagnóstico e acompanhamento em São Paulo

O que são as doenças mieloproliferativas crônicas?

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As doenças mieloproliferativas crônicas (DMPC) são um grupo de doenças em que a medula óssea passa a produzir determinadas células do sangue de maneira aumentada e desregulada.

Isso pode se manifestar como aumento persistente das hemácias, das plaquetas ou, em alguns casos, dos leucócitos. Entre as principais doenças desse grupo estão a policitemia vera, a trombocitemia essencial e a mielofibrose primária.

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Mas encontrar uma contagem elevada no hemograma não significa, automaticamente, que exista uma doença mieloproliferativa.

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Nem todo aumento das células do sangue é uma doença da medula

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O organismo pode aumentar a produção de células sanguíneas como resposta a diferentes situações.

 

As plaquetas, por exemplo, podem subir após uma infecção, inflamação, cirurgia ou deficiência de ferro. Da mesma forma, a hemoglobina e o hematócrito podem aumentar em situações como tabagismo, doenças pulmonares, apneia do sono ou exposição prolongada a baixas concentrações de oxigênio.

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Nesses casos, dizemos que a alteração é reativa ou secundária: a medula óssea está respondendo a algum estímulo externo e, em geral, a produção tende a se normalizar quando a causa é corrigida.

 

Nas doenças mieloproliferativas, o mecanismo é diferente.

 

Uma célula-tronco da medula óssea adquire uma alteração genética e passa a originar uma população de células com vantagem de crescimento. Essa população, chamada de clone, começa a produzir células sanguíneas de maneira relativamente independente dos mecanismos normais de controle do organismo.

 

Por isso, as DMPC são consideradas doenças clonais da medula óssea.

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Onde entram JAK2, CALR e MPL?

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Grande parte dos pacientes com policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose apresenta mutações adquiridas em genes envolvidos na regulação da produção das células do sangue.

 

As mais conhecidas são JAK2, CALR e MPL.

 

Essas mutações funcionam como sinais que mantêm determinadas vias de crescimento celular excessivamente ativadas, favorecendo a produção aumentada de células sanguíneas.

 

Elas são chamadas de mutações adquiridas, porque surgem ao longo da vida nas células da medula e, na maioria das vezes, não são alterações herdadas dos pais nem transmitidas diretamente aos filhos.

 

A presença de uma dessas mutações pode ajudar bastante no diagnóstico, mas o resultado do teste molecular nunca deve ser interpretado isoladamente. O diagnóstico de uma doença mieloproliferativa depende da combinação entre história clínica, hemograma, exames moleculares e, em determinadas situações, estudo da medula óssea.

 

O objetivo da investigação é justamente distinguir uma alteração reativa e transitória de uma doença clonal que necessita de acompanhamento específico ao longo do tempo.

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Quais são as principais doenças mieloproliferativas crônicas?

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Policitemia vera

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Na policitemia vera (PV), a medula óssea produz glóbulos vermelhos em excesso, levando ao aumento persistente da hemoglobina e do hematócrito. Também podem ocorrer elevação de leucócitos e plaquetas.

 

Além das alterações no hemograma, alguns pacientes apresentam sintomas como dor de cabeça, vermelhidão da pele, prurido após banho quente ou episódios de trombose.

 

A mutação JAK2 está presente na grande maioria dos casos e tem papel central na investigação diagnóstica.

Saiba mais sobre policitemia vera

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Trombocitemia essencial

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Na trombocitemia essencial (TE), a principal característica é a produção persistente e excessiva de plaquetas pela medula óssea.

 

Apesar da contagem elevada, a doença não se resume a “ter muitas plaquetas”. O principal objetivo da avaliação é diferenciar uma trombocitose reativa de uma doença clonal e estimar o risco de complicações, especialmente trombose e, em alguns casos, sangramento.

 

As mutações JAK2, CALR e MPL estão entre as alterações moleculares mais frequentemente encontradas.

Saiba mais sobre trombocitemia essencial

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Mielofibrose primária

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A mielofibrose primária é uma doença clonal da medula óssea em que ocorre alteração progressiva do ambiente medular, podendo haver desenvolvimento de fibrose e dificuldade crescente para a produção normal das células do sangue.

 

A doença pode se manifestar de maneiras muito diferentes: alguns pacientes permanecem estáveis por anos, enquanto outros desenvolvem anemia, aumento importante do baço, perda de peso, sudorese noturna ou outros sintomas constitucionais.

 

Mutações em JAK2, CALR ou MPL podem estar presentes e ajudam na caracterização da doença, mas o diagnóstico depende da integração entre exames laboratoriais, moleculares e avaliação da medula óssea.

Saiba mais sobre mielofibrose primária

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Mielofibrose pós-policitemia vera ou pós-trombocitemia essencial

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Alguns pacientes com policitemia vera ou trombocitemia essencial podem, ao longo dos anos, apresentar progressão para um quadro de mielofibrose secundária.

 

Nessa fase, o comportamento da doença pode mudar: a contagem das células sanguíneas pode cair, o baço pode aumentar e podem surgir sintomas como cansaço, perda de peso, febre ou sudorese noturna.

 

Esse processo não acontece com todos os pacientes e costuma ocorrer após anos de evolução. Quando surge suspeita de progressão, é necessária uma reavaliação completa para definir o estágio da doença e a melhor estratégia de acompanhamento e tratamento.

Saiba mais sobre mielofibrose pós-PV e pós-TE

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Como essas doenças podem aparecer?

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As doenças mieloproliferativas crônicas podem se manifestar de formas muito diferentes. Em alguns pacientes, há sintomas claros. Em outros, a primeira pista surge por acaso em um hemograma de rotina, antes mesmo de existir qualquer queixa.

 

Um achado relativamente comum é a presença persistente de hemoglobina ou hematócrito elevados, o que pode levantar a hipótese de policitemia vera. Em outros casos, o principal sinal é uma contagem de plaquetas persistentemente aumentada, situação em que é necessário diferenciar uma trombocitose reativa de uma doença como trombocitemia essencial.

 

Alguns pacientes apresentam aumento do baço, identificado no exame físico ou em ultrassonografia e tomografia. Quando importante, a esplenomegalia pode causar sensação de peso ou desconforto do lado esquerdo do abdome, saciedade precoce ou dificuldade para comer grandes volumes.

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Trombose pode ser a primeira manifestação

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Em algumas pessoas, a doença é descoberta somente após um episódio de trombose.

 

Eventos arteriais, como acidente vascular cerebral ou infarto, e tromboses venosas podem ocorrer. Tromboses em locais menos habituais — como veias do abdome — também podem levantar a suspeita de uma doença mieloproliferativa, especialmente quando não existe uma explicação clara.

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Alguns sintomas são bastante característicos

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Determinados sintomas podem fornecer pistas importantes:

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• Prurido aquagênico — coceira intensa desencadeada pelo contato com água, especialmente após banho quente, clássica da policitemia vera.

• Eritromelalgia — episódios de dor, sensação de queimação, calor e vermelhidão principalmente em mãos ou pés.

• Dor de cabeça, tontura e alterações visuais — podem ocorrer em alguns pacientes, especialmente quando há aumento importante das células sanguíneas.

• Cansaço e redução da capacidade física — sintomas frequentes, mas inespecíficos.

• Sensação de saciedade precoce ou desconforto abdominal — podem estar relacionados ao aumento do baço.

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Sintomas constitucionais também podem ocorrer

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Em especial na mielofibrose, alguns pacientes apresentam sintomas chamados constitucionais, como perda de peso não intencional, sudorese noturna intensa, febre sem causa infecciosa aparente e fadiga importante.

 

Esses sintomas não estão presentes em todos os pacientes e sua intensidade varia bastante.

 

Por isso, não existe uma única forma de apresentação. Uma doença mieloproliferativa pode começar com um hemograma alterado em uma pessoa que se sente perfeitamente bem, com sintomas aparentemente desconectados entre si ou, em alguns casos, com uma complicação como trombose.

 

O mais importante é avaliar o conjunto dos achados e sua persistência ao longo do tempo, e não interpretar isoladamente um valor alterado no hemograma.

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Como é feita a investigação?

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O diagnóstico de uma doença mieloproliferativa crônica raramente depende de um único exame. Ele é construído a partir da combinação entre alterações persistentes no sangue, história clínica, testes moleculares e, em muitos casos, avaliação da medula óssea.

 

O primeiro passo é entender se aquela alteração do hemograma pode ser explicada por uma causa secundária ou se existem elementos que sugerem uma doença clonal da medula.

 

Hemograma e esfregaço de sangue periférico

 

O hemograma mostra quais linhagens sanguíneas estão alteradas e em que intensidade. Além do número de hemácias, leucócitos e plaquetas, a evolução desses valores ao longo do tempo também é importante: uma alteração persistente costuma ter significado diferente de uma elevação transitória durante uma infecção ou outro evento agudo.

 

O esfregaço de sangue periférico permite observar as células ao microscópio. Alterações no formato e na maturação das células, presença de células imaturas e outros padrões podem fornecer pistas sobre o funcionamento da medula óssea.

 

É preciso excluir causas secundárias

 

Antes de concluir que existe uma doença mieloproliferativa, é importante procurar explicações mais frequentes para as alterações encontradas.

 

Plaquetas elevadas podem ocorrer, por exemplo, por deficiência de ferro, inflamação, infecção, sangramento ou após determinadas cirurgias. Hemoglobina e hematócrito elevados podem estar relacionados a tabagismo, apneia do sono, doenças pulmonares, uso de alguns medicamentos ou outras situações associadas à redução da oferta de oxigênio.

 

Essa etapa é fundamental para evitar que uma alteração reativa seja confundida com uma doença da medula.

Pesquisa das mutações JAK2, CALR e MPL

 

Quando existe suspeita de uma doença mieloproliferativa, a investigação molecular ganha grande importância.

 

A mutação JAK2 é a mais frequente e está presente em praticamente todos os pacientes com policitemia vera e em uma parcela significativa daqueles com trombocitemia essencial ou mielofibrose. Nos casos em que JAK2 não é identificada, a pesquisa de mutações em CALR e MPL pode ser indicada, especialmente na investigação de trombocitemia essencial e mielofibrose.

 

Esses resultados ajudam a demonstrar que existe uma população clonal de células, mas uma mutação positiva não deve ser interpretada isoladamente. O diagnóstico depende de sua associação aos demais achados clínicos e laboratoriais.

 

Eritropoetina: especialmente importante quando hemoglobina e hematócrito estão elevados

 

Na investigação de uma possível policitemia vera, a dosagem de eritropoetina (EPO) pode ajudar a diferenciar uma produção aumentada de hemácias originada na própria medula de situações em que o organismo está estimulando a produção como resposta a outro problema.

 

Na policitemia vera, a eritropoetina costuma estar reduzida. Já em algumas formas de eritrocitose secundária, pode estar normal ou aumentada.

 

O resultado, novamente, precisa ser interpretado juntamente com hemograma, pesquisa de JAK2 e contexto clínico.

 

Quando é necessário estudar a medula óssea?

 

A biópsia de medula óssea permite avaliar diretamente como as células estão sendo produzidas, sua distribuição e a arquitetura do tecido medular.

 

Ela tem papel particularmente importante na diferenciação entre trombocitemia essencial e mielofibrose em fase inicial (pré-fibrótica), condições que podem se apresentar de forma semelhante no hemograma, mas apresentam comportamento e prognóstico diferentes. Na mielofibrose, o exame também permite avaliar o grau de fibrose da medula.

 

Dependendo do quadro, estudos citogenéticos e moleculares adicionais também podem ser realizados a partir da medula ou do sangue.

 

O diagnóstico é apenas o começo: depois vem a estratificação de risco

 

Depois de definir qual doença está presente, a investigação passa a responder outra pergunta: qual é o risco individual daquele paciente?

 

Na policitemia vera e na trombocitemia essencial, um dos principais objetivos é estimar o risco de trombose, considerando fatores como idade, histórico de eventos trombóticos e características da doença.

 

Na mielofibrose, a avaliação é mais ampla e pode incorporar alterações do hemograma, sintomas, características citogenéticas e determinadas mutações para estimar o comportamento esperado da doença e auxiliar na escolha do tratamento. Existem sistemas prognósticos específicos para isso.

 

Por isso, investigar uma doença mieloproliferativa não significa apenas descobrir se uma mutação está presente. O objetivo é integrar hemograma, história clínica, alterações moleculares e características da medula óssea para definir corretamente o diagnóstico e compreender como aquela doença deve ser acompanhada.

 

O valor da hemoglobina mostra a presença e a intensidade da anemia, mas não costuma explicar sua causa sozinho. Outros dados do hemograma ajudam a direcionar a investigação:

 

VCM — mostra o tamanho médio das hemácias. Anemias com VCM baixo podem levantar hipóteses diferentes daquelas com VCM elevado.

 

Reticulócitos — ajudam a avaliar se a medula óssea está respondendo adequadamente à anemia.

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Por que o diagnóstico correto importa?

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Encontrar plaquetas, hemoglobina ou hematócrito elevados no hemograma é apenas o começo da investigação. O passo mais importante é entender por que essa alteração aconteceu.

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Uma trombocitose provocada por deficiência de ferro ou inflamação, por exemplo, tem significado muito diferente de uma trombocitemia essencial. Da mesma forma, um hematócrito elevado por tabagismo, apneia do sono ou doença pulmonar não deve ser interpretado da mesma forma que uma policitemia vera.

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Essa distinção importa porque, nas doenças mieloproliferativas, o problema não é apenas a alteração do número de células no sangue.

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Existe uma doença clonal da medula óssea, que pode estar associada a riscos específicos ao longo do tempo.

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Entre eles estão:

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• trombose, uma das principais complicações da policitemia vera e da trombocitemia essencial;

• sangramento, que pode ocorrer em determinadas situações, inclusive quando as plaquetas estão muito elevadas;

• progressão da doença, como a evolução de policitemia vera ou trombocitemia essencial para mielofibrose;

• transformação para leucemia aguda, evento pouco frequente, mas possível em parte dos pacientes ao longo da evolução;

• impacto dos sintomas e do aumento do baço, especialmente na mielofibrose.

 

Por isso, duas pessoas com o mesmo valor de plaquetas ou hematócrito podem precisar de condutas completamente diferentes.

 

Depois de confirmar o diagnóstico, o próximo passo é fazer a estratificação de risco. Idade, histórico de trombose, características do hemograma, mutações presentes, sintomas e, em algumas doenças, alterações citogenéticas e moleculares ajudam a estimar o comportamento esperado da doença e orientar o tratamento.

 

Em outras palavras, o objetivo não é simplesmente “normalizar o hemograma”. É identificar corretamente qual doença está presente, quais complicações precisam ser prevenidas e qual é a melhor estratégia de acompanhamento para aquele paciente.

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Tratamento e acompanhamento

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O tratamento das doenças mieloproliferativas crônicas varia bastante de acordo com o diagnóstico, o risco de complicações, a intensidade dos sintomas e as características de cada paciente.

Em algumas pessoas, o principal objetivo é reduzir o risco de trombose. Em outras, é controlar sintomas, diminuir o aumento do baço, tratar alterações importantes do hemograma ou acompanhar sinais de progressão da doença.

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Flebotomia

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Na policitemia vera, a retirada programada de sangue — chamada flebotomia — pode ser utilizada para manter o hematócrito dentro de uma faixa segura e reduzir o risco de complicações trombóticas.

A frequência depende da resposta de cada paciente e do comportamento da doença ao longo do tempo.

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Antiagregação

 

Medicamentos antiagregantes, como o ácido acetilsalicílico em baixa dose, podem fazer parte do tratamento de determinados pacientes com policitemia vera ou trombocitemia essencial.

A indicação não é automática: deve considerar risco de trombose, risco de sangramento e outras características clínicas.

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Terapia citorredutora

 

Quando é necessário reduzir a produção de células sanguíneas pela medula, podem ser utilizadas terapias chamadas citorredutoras.

A indicação depende de fatores como idade, histórico de trombose, intensidade das alterações do hemograma, sintomas e características específicas da doença. O objetivo não é simplesmente “normalizar os números”, mas reduzir o risco de complicações mantendo um tratamento adequado ao perfil de cada paciente.

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Inibidores de JAK

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Os inibidores da via JAK têm papel especialmente importante no tratamento da mielofibrose e, em situações selecionadas, também podem ser utilizados em outras doenças mieloproliferativas.

Na mielofibrose, esses medicamentos podem ajudar principalmente no controle do aumento do baço e dos sintomas constitucionais, como sudorese noturna, perda de peso, desconforto abdominal e fadiga. A escolha do tratamento leva em consideração também fatores como anemia, contagem de plaquetas, tratamentos anteriores e características individuais do paciente.

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O acompanhamento vai além do hemograma

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Mesmo quando a doença está estável, o acompanhamento periódico é importante.

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Além do hemograma, são avaliados sintomas, tamanho do baço, ocorrência de trombose ou sangramento e possíveis mudanças no comportamento da doença.

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Na policitemia vera e na trombocitemia essencial, é importante observar sinais de progressão para mielofibrose. Na mielofibrose, alterações do sangue, aumento dos sintomas ou novas características clínicas podem indicar necessidade de reavaliar o risco e a estratégia terapêutica.

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Por isso, o acompanhamento de uma doença mieloproliferativa não tem como objetivo apenas manter hemoglobina, hematócrito ou plaquetas dentro de determinados valores. O foco é prevenir complicações, controlar sintomas e reconhecer precocemente qualquer mudança relevante na evolução da doença.

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Quando procurar um hematologista?

 

Algumas alterações do hemograma são transitórias e podem acontecer em situações comuns, como infecções, inflamação ou deficiência de ferro. Outras, porém, merecem uma avaliação hematológica mais detalhada, especialmente quando persistem ao longo do tempo ou aparecem associadas a outros achados clínicos.

 

A consulta com um hematologista pode ser particularmente importante quando há:

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• plaquetas persistentemente elevadas, sem uma causa reativa evidente;

• hemoglobina ou hematócrito aumentados de forma persistente, especialmente quando não há uma explicação clara;

• aumento do baço (esplenomegalia) identificado ao exame físico ou em exames de imagem;

• trombose sem causa definida, sobretudo quando ocorre em locais menos habituais;

• identificação de uma mutação como JAK2, CALR ou MPL;

• alterações persistentes associadas em mais de uma linhagem do sangue, como aumento simultâneo de leucócitos, hemácias ou plaquetas;

• sintomas como prurido após banho quente, eritromelalgia, sudorese noturna, perda de peso ou saciedade precoce associados a alterações do hemograma;

• diagnóstico prévio de policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose, com necessidade de acompanhamento ou reavaliação da estratégia terapêutica.

 

Também pode ser útil procurar avaliação especializada quando existe dúvida entre uma alteração reativa e uma doença clonal da medula óssea.

 

O papel do hematologista não é apenas confirmar ou excluir uma doença mieloproliferativa. É integrar o hemograma, a história clínica, os exames moleculares e, quando necessário, a avaliação da medula óssea para definir se existe uma doença, qual o seu risco e como ela deve ser acompanhada ao longo do tempo.

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Sobre a Dra. Laura Vassalli - Hematologista em São Paulo

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Dra. Laura Coutinho Vassalli (CRM 137.362-SP) é médica, especialista em hematologia e clínica médica, com atuação em hematologia geral, oncohematologia e doenças mieloproliferativas crônicas, tema de sua pesquisa de doutorado em andamento na UNIFESP. Realiza atendimentos a adultos e adolescentes no seu consultório, localizado na Alameda Santos, 211, Cerqueira César, São Paulo.